Salud

Cerca del tumor muestra una nueva biología del cáncer

Cuando Brad Bernstein observó por primera vez los tumores cancerosos célula por célula en 2014, se sintió frustrado: descubrió que todo tumor no es una célula cancerosa, sino un tipo de célula cancerosa. «Cuando lo vi, me sentí un poco frustrado», dijo Bernstein, patólogo del Instituto Broad del MIT y de la Universidad de Harvard. “Algunos de los tumores más resistentes son de hecho mezclas heterogéneas [of cells]. «

Pero para muchos médicos y cirujanos que trabajan en el tratamiento del cáncer, esta observación sobre la naturaleza de las células tumorales es un vaso medio lleno en lugar de medio vacío. Ya sabe que tratar algunos tumores es un problema muy difícil, dijo Bernstein: «Ahora ha aclarado por qué es un problema muy difícil».

Para ampliar y observar los tumores de forma individual, Bernstein y sus colegas utilizaron una técnica llamada secuenciación de ARN unicelular (scRNA seq). En principio, muestra lo que hace cada célula individual de la muestra y qué genes están activos en esta célula. Esta tecnología revela una dimensión completamente nueva de los tumores cancerosos: son quimeras de diferentes tipos de células, más como órganos poco estructurados y no, como se suponía anteriormente, poblaciones de células replicantes indisciplinadas. Estas células tumorales pueden cambiar de manera fluida su camino de desarrollo, creando desafíos y opciones de tratamiento únicos.

Seis años después de que Bernstein y su equipo hicieran sus primeras observaciones detalladas, scRNA seq se considera uno de los nuevos métodos más poderosos en biología celular. Dos tipos de ARN son intermediarios que ayudan a traducir genes en proteínas, por lo que su presencia en la célula indica que el gen en cuestión está activo. Ahora es posible aislar e identificar casi todas las secuencias de ARN en una célula tan rápidamente que miles de células en una muestra de tejido pueden analizarse simultáneamente.

Esta tecnología puede mostrar a los investigadores, por ejemplo, cómo el desarrollo del cuerpo se desarrolla gradualmente a medida que las células se diferencian de su estado original de células madre (en el que pueden convertirse en cualquier tipo de tejido) y reciben su «destino» final. Organización específica. Al analizar los tumores, la secuencia de ARNc muestra que el cáncer no es solo una ruptura en el proceso de desarrollo, un mal funcionamiento que crea una proliferación celular maligna e incontrolada.

En cambio, dijo Bernstein: «Estamos aprendiendo que los tumores cerebrales son una iteración un poco loca del desarrollo normal». Agregó que la secuenciación de ARN unicelular «hace posible ver la situación real dentro del tumor, y la respuesta es: lejos». más que solo células tumorales ”. Un tumor no es una gran cantidad de las mismas células cancerosas, sino una combinación cercana de varios tipos de células, incluida una gran cantidad de las llamadas células sanas no malignas. Sin embargo, Bernstein dijo que estas células no malignas «no son espectadores inocentes». Parecen estar apoyando el tumor de alguna manera.

Si bien esta situación hace que el desafío de tratar el cáncer sea más desafiante, en última instancia también puede hacer que el tratamiento sea más efectivo. Sabiendo cuáles de los diferentes tipos de células malignas existen, los investigadores pueden adaptar mezclas de fármacos específicas para atacarlas. Mario Suvà, del Hospital General de Massachusetts, dijo que una información tan detallada a nivel de una sola célula «está revolucionando claramente nuestra comprensión del cáncer». Suvà dijo que, aunque el trabajo anterior se centró en las propiedades funcionales específicas de las células cancerosas individuales o la genómica de todo el tumor, los investigadores ahora están analizando todo a nivel celular.

Por ejemplo, investigaciones anteriores parecen sugerir que cualquier tumor cerebral puede tener uno de cuatro tipos diferentes de células cancerosas, lo que da como resultado cuatro tipos diferentes de tumores, cada uno de los cuales requiere un tipo de tratamiento diferente. Sin embargo, el análisis unicelular de Bernstein de un tumor cerebral particularmente maligno llamado glioblastoma mostró que los cuatro tipos de células normalmente están presentes en todos los tumores que él y sus colegas examinan. Sin embargo, ocurren en diferentes proporciones, por lo que a menudo solo los tipos dominantes pueden verse en los estudios por lotes. «Nos sorprendió», dijo Bernstein. El análisis de una sola célula muestra que no hay cuatro tipos diferentes de tumor, sino un tipo continuo de tumor, cada uno de los cuales consta de una mezcla de estos cuatro tipos de células malignas (y generalmente una gran cantidad de células sanas).

«Es posible que necesitemos una prueba de diagnóstico que pueda detectar tumores y ver cuáles son las principales poblaciones de células», dijo Bernstein. Luego, los investigadores los combaten con lo que se conoce como terapia combinada, en la que se usan varios medicamentos diferentes al mismo tiempo. Admite que tales mezclas son difíciles de desarrollar y probar, pero a la larga pueden eliminar todas las células peligrosas de manera más eficaz.

Los diferentes tipos de células en los tumores se diferencian por un tipo de cáncer, «célula madre», al igual que las células normales se diferencian en el tejido normal de un embrión en desarrollo. Mariella Filbin, neurooncóloga pediátrica del Dana-Farber Cancer Institute y del Boston Children’s Hospital que trabajó con el equipo de Suvà, dijo que «los tumores tienden a seguir una estructura jerárquica similar, comenzando con un estado similar al de un tallo». un destino normal. «Algunos están atascados, simplemente se multiplican».

Las células cancerosas también parecen ser más fluidas que las células sanas cuando se trata de diferenciarse. «No es como una jerarquía normal en la que diferencia y luego hace promesas [to a fate]»Dijo Bernstein. Añadió que las células cancerosas pueden diferenciarse fácilmente y luego recuperarse. Esta reversibilidad y plasticidad plantean un verdadero desafío para las terapias para un tipo de célula: la intercambiabilidad de estos estados es el cáncer. Las células ofrecen una estrategia de supervivencia. Filbin dijo: “Los tumores pueden convertirse en otra cosa y escapar de nuestras drogas. «Es fácil para ella». «

Otro problema es que algunos tumores no suelen ser cancerosos. Hace tres años, en un estudio sobre el carcinoma de células escamosas del área de la cabeza y el cuello, Bernstein y sus colegas descubrieron que un grupo de tumores en pacientes tenía una gran cantidad de fibroblastos aparentemente ordinarios (células del tejido conectivo) compuestos por los llamados epiteliales. células. Celda. «Algunos tumores pueden contener sólo del 5 al 10% de células tumorales y el resto son células no malignas en el ecosistema tumoral», dijo. Pero estos tumores parecen poder usar estas células para ataques maliciosos. En algunos casos, las células epiteliales sanas se convierten en células mesenquimales tempranas, se desprenden del tumor y se mueven por el cuerpo. En otras palabras, estos tumores reanudaron procesos de desarrollo anteriores, lo que condujo a metástasis agresivas, distrayendo el cáncer y dificultando su tratamiento. «Nada de esto proviene del análisis de lotes», enfatizó Bernstein.

Un informe reciente de Moran Amit y sus colegas del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas muestra la preocupante capacidad de las células cancerosas para secuestrar células sanas. Al observar el perfil de ARN de los carcinomas de células escamosas en el área de la cabeza y el cuello, encontraron que estas células cancerosas pueden reprogramar neuronas normales y, por lo tanto, promover el crecimiento tumoral.

Las nuevas imágenes de cáncer de scRNA seq podrían abrir métodos de tratamiento completamente nuevos. Suvà utiliza esta tecnología para estudiar el sistema inmunológico de los tumores, especialmente las células T que contienen, que son el factor principal de nuestra respuesta inmunitaria normal. Se ha descubierto que fortalece el sistema inmunológico para que pueda atacar las células cancerosas. Sin embargo, esto solo es efectivo para ciertos tipos de cáncer, a saber, la leucemia. Suvà espera que el estudio del estado inmunológico de los tumores pueda revelar nuevas opciones para este tipo de inmunoterapia contra el cáncer. Dijo que la observación de célula a célula es «una herramienta poderosa para descubrir nueva biología».

El conocimiento ya adquirido a través de esta técnica puede indicar un tratamiento más significativo. La plasticidad inusual de las células cancerosas (pueden cambiar de estado más fácilmente que las células normales) significa que es mejor «curarlas» devolviéndolas a un estado no maligno en lugar de simplemente eliminarlas del proceso. Conocida como terapia de diferenciación. Philbin está buscando fármacos de moléculas pequeñas que puedan hacer esto. Ella y sus colegas están investigando formas de tratar el neuroblastoma, un cáncer que afecta el sistema nervioso de los niños. (La nueva tecnología se utiliza después de la quimioterapia convencional y la radioterapia). Un equipo en Alemania e Italia intentó tratar una leucemia particularmente difícil llamada APML (leucemia promielocítica aguda) sin quimioterapia. En cambio, los investigadores utilizaron solo dos diferenciadores: ácido retinoico todo trans y trióxido de arsénico. Encontraron que la tasa de supervivencia del paciente a los 50 meses era del 98%. «Esta es la mejor terapia de diferenciación», dijo Philbin. Ella y sus colegas también encontraron que la diferenciación puede poner a las células cancerosas en un estado de senescencia, que finalmente conduce a la muerte celular.

«Ahora estoy tratando tumores cerebrales que no obtuvimos: son resistentes a la quimioterapia y la radioterapia», dijo Philbin. «Así que no podemos matar estas células. Pero tal vez podamos diferenciarlas». Si es así, agregó, «seré la mujer más feliz del planeta».

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