Salud

Una pionera del ARNm habla sobre cómo su trabajo condujo a la vacuna COVID

Los investigadores a menudo trabajan duro en el laboratorio durante muchos años, pero no hay perspectivas de que su investigación produzca resultados significativos para la sociedad. Pero a veces este trabajo conduce a avances con impacto global. Este es el caso de Katalin Karikó: junto con su colega Drew Weissman, ayudó a desarrollar la tecnología de ARN mensajero (ARNm) que se utiliza para fabricar vacunas COVID altamente efectivas de Pfizer y Moderna.

Actual vicepresidente sénior y director de terapia de reemplazo de proteínas de ARN Karikó de BioNTech (una empresa que trabajó con Pfizer para desarrollar una vacuna COVID) y Weissman, profesor de investigación de vacunas en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Acaban de recibir un premio Life Science Breakthrough de $ 3 millones en reconocimiento a su trabajo en la modificación del ARN molecular genético para evitar desencadenar respuestas inmunes dañinas. El Premio Breakthrough fue fundado por Sergey Brin, Priscilla Chen, Mark Zuckerberg, Yuri y Julia Milner, y Annie Wojcicki para reconocer los descubrimientos revolucionarios realizados en física básica, ciencias de la vida y matemáticas. (A principios de este año, Karikó recibió el premio Vilcek Biotechnology Excellence Award de US $ 100,000 en reconocimiento a las contribuciones extraordinarias que hicieron los inmigrantes a la sociedad y la cultura). A pesar de las dudas y la falta de financiamiento, Karikó tardó varios años en realizar esta investigación. Sin embargo, al final, sus esfuerzos dieron sus frutos al sentar las bases para vacunas altamente efectivas que pueden ser la forma más confiable de escapar de la pandemia mundial de COVID. *

Kaliko nació en Hungría en una familia sencilla. Durante su doctorado, comenzó a investigar la modificación del ARN. Para estudiar y creer en la perspectiva de las terapias basadas en ARN, vino a los Estados Unidos para realizar una investigación postdoctoral. Más tarde se convirtió en profesora de la Universidad de Pensilvania. El interés en la terapia de ARNm se desvaneció y le dijeron que cambiara a otras direcciones o se arriesgara a perder su trabajo, pero ella insistió. En una conversación sobre la máquina Xerox, conoció a Weisman, quien estaba interesado en el desarrollo de vacunas en ese momento. Empezaron a cooperar.

Cuando se inyecta ARNm extraño en el cuerpo, se desencadena una fuerte respuesta inmunitaria. Sin embargo, Karikó y Weissman encontraron una manera de modificar el ARN para reducir la inflamación reemplazando una molécula de «letra» de ADN por otra. A continuación, investigaron cómo entregarlo. Después de probar muchos modos de transporte diferentes, eligieron nanopartículas de lípidos como medio de transporte. Los resultados muestran que estos métodos son muy efectivos: las nanopartículas actúan como adyuvantes y esta sustancia puede aumentar la respuesta inmune esperada a la vacuna.

Cuando un misterioso patógeno que causa neumonía se propagó entre las personas en Wuhan, China, a fines de 2019, Weissman y sus colegas estudiaron las vacunas de ARNm de la influenza. Weisman se dio cuenta rápidamente de que este virus era un candidato perfecto para una vacuna de ARNm, y Pfizer-BioNTech y Moderna rápidamente se pusieron manos a la obra. El resto es historia.

Infototal habló con Carrico sobre cómo comenzó a investigar el ARNm, por qué es excelente para una vacuna COVID y qué otros usos médicos interesantes podría tener.

[An edited transcript of the interviews follows.]

¿Cuál fue tu primera reacción al premio? ¿Estás sorprendido o lo esperabas?

KARIKÓ: No, nunca pensé que obtendría algún premio. No he recibido nada en décadas. Realmente disfruto haciendo este trabajo. Recibí una carta de un asilo de ancianos en Nueva York donde había una celebración: Nadie murió con la vacuna estando infectado; para mí, estos son los precios reales. Conozco este premio pionero, es muy famoso. Pero, ya sabes, nunca pensé en premios. Así que esta es una sorpresa muy, muy agradable.

En cuanto a la vacuna COVID, ¿esperaba que esta tecnología tuviera un impacto tan grande en el mundo? ¿O es simplemente su trabajo para esta pandemia en el momento y lugar adecuados?

KARIKÓ: Nunca pensé en desarrollar una vacuna. Hice esta modificación en el ARN porque siempre quise desarrollarlo para el tratamiento. Cuando supimos en 2000 que cuando se agrega ARN mensajero (hecho por mí) a las células inmunitarias humanas, estas producen moléculas inflamatorias, citocinas, pensé que tenía que hacer algo. Intento asegurarme de que cuando lo tratamos, ya sabes, cuando tratamos a un paciente con accidente cerebrovascular, por ejemplo, no agreguemos moléculas inflamatorias adicionales. Al principio se pensó que esta forma de inmunidad de ARN era una buena vacuna. El primer artículo publicado en 2017 mostró que las modificaciones que encontramos que hacen que el ARNm no sea inflamatorio pueden producir buenas vacunas, y tanto las vacunas Moderna como BioNTech Pfizer tienen esta modificación.

En BioNTech, soy responsable del programa de reemplazo de proteínas. Usamos ARNm modificado para el tratamiento del cáncer. Ésta no es una vacuna. Este es el ARNm que codifica las citocinas y las inyecta en el tumor para «calentar» el tumor para que las células inmunitarias sepan qué observar y eliminen el tumor metastásico. No sabemos que va a haber una pandemia, pero sé que esta es una buena manera de hacer una vacuna porque mis colegas de la Universidad de Pensilvania y yo la tenemos no solo contra el virus del Zika, sino también contra la influenza, el VIH y Herpes simplex .—— Los estudios en animales han demostrado que es una vacuna excelente.

Entonces, cuando comienza la pandemia, ¿se da cuenta de inmediato de que esta puede ser una técnica útil para desarrollar una vacuna COVID?

KARIKÓ: Colaboramos con Pfizer en el desarrollo de vacunas contra la influenza desde 2018. Estamos listos para comenzar estudios clínicos para esto. Pero el cambio a COVID es solo un problema técnico. Así que está hecho.

Si la pandemia comenzó hace 20 años, entonces debe tener parte del virus en su cuerpo. Entonces esto será un gran retraso. Pero la síntesis de genes comerciales comenzó hace unos 20 años. Ahora puede ordenar un gen, ordenar ADN y luego insertarlo [typically circular molecule of DNA called a] Plásmido, y luego haces ARN. Pero lograr que las nanopartículas entreguen ARNm es un desafío.

Las nanopartículas de lípidos son una parte importante de la tecnología que las hace útiles en las vacunas, ¿verdad?

KARIKÓ: En mi opinión, sí. Las nanopartículas de lípidos protegen el ARNm fuera de la célula porque hay muchas enzimas humanas que pueden descomponer el ARN en la sangre y en todas partes. En segundo lugar, lo ayuda a penetrar porque la célula recoge partículas, luego dentro del cuerpo. [a membrane-bound compartment] En las células inmunes, esta nanopartícula lipídica ayuda a escapar del endosoma al citoplasma. [the solution inside cells] Así es como se pueden producir las proteínas. Esta es una partícula muy inteligente.

¿Cree que esta tecnología se puede utilizar para muchos otros tipos de aplicaciones, como el tratamiento del cáncer mencionado anteriormente?

KARIKÓ: Eso es. Cuando en BioNTech comenzamos a inyectar ARN mensajero que codifica para citocinas, los ensayos en humanos con ARNm para vacunas contra el cáncer se llevaban a cabo durante muchos años. Otras empresas ya están trabajando en otros proyectos para modificar el ARNm con nucleósidos. Por ejemplo, Moderna produce anticuerpos contra el virus Chikungunya. [In a collaboration with AstraZeneca] Ya has realizado un estudio fase II [led by the latter company] Inyectar ARNm en el corazón. [that] código [a protein that] Crea nuevos vasos sanguíneos. Todavía está realizando estudios clínicos sobre la cicatrización de heridas. Entonces, los datos están ahí, ha visto estos estudios en curso sobre la terapia de ARNm, pero los que están fuera del campo no lo saben. Pensaron: «Oh, esta es la primera vez». No, hay muchos, muchos otros usos.

¿Todo este nuevo interés en el ARNm ha cambiado el campo? ¿Cree que esto acelerará el desarrollo de vacunas de ARNm contra otras enfermedades como la gripe?

KARIKÓ: Sí, si ha leído el artículo del Wall Street Journal [interviewing] Albert Bourla, el director ejecutivo de Pfizer, ya sabe, dijo Pfizer buscará vacunas de ARNm contra otras enfermedadesTratarán enfermedades autoinmunes. Este año publicamos en BioNTech que tenemos tolerancia usar [exposing someone to an antigen, or substance that provokes an immune response, until they can tolerate it]Utilizamos un modelo animal de esclerosis múltiple y demostramos que las enfermedades autoinmunes pueden tratarse con tolerancia cuando el ARNm codifica un autoantígeno. En el pasado, estas eran pequeñas empresas como CureVac, Moderna, BioNTech que cooperaban con RNA. Y ahora, de repente, ve que Sanofi se está apoderando de otras empresas y Pfizer está haciendo lo mismo, por lo que las grandes empresas se dan cuenta de que pueden obtener una gran cantidad de productos muy rápidamente.

¿Crees que esta tecnología de ARNm podría ser un buen candidato para una vacuna universal contra el coronavirus?

KARIKÓ: Creo que se aplica a todas las vacunas excepto a las vacunas contra infecciones bacterianas. [It could work for vaccines against] Virus y parásitos como [those that cause] La malaria y, por supuesto, el cáncer, pero debemos comprender mejor el objetivo.

¿Para qué usará el bono?

KARIKÓ: Quizás lo use para la investigación. Voy a poner en marcha una empresa. Cuando obtuve una pequeña recompensa, se la devolví a quienes más la necesitaban: para la educación de los niños pobres. Tengo 66 años y nunca he tenido un coche nuevo, no creo que lo sea ahora.

Nota del editor (6/10/11): este artículo fue editado después de la publicación para corregir la descripción de Katalin Karikó de trabajar con ARNm en células inmunes humanas en 2000 y para aclarar algunos de sus comentarios. Este texto se revisó previamente el 16 de septiembre para incluir una referencia al premio Vilcek Biotech Excellence Award.

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